在無菌藥品生產中，除菌級氣體濾器有著廣泛和關鍵的應用，特別是進入A/B級潔凈區(qū)且直接接觸產品或關鍵表面的氣體（如壓縮空氣、氮氣、氧氣等）等。本文基于歐盟GMP Annex 1（2022）的要求，關注在除菌級氣體濾器在不同應用中的滅菌工藝選擇。

一、疏水氣體過濾器的滅菌

在除菌過濾過程中所用的過濾器組件必須無菌，疏水氣體過濾器作為生物制藥工藝中的關鍵應用，其滅菌需滿足以下核心要求：

• 無菌保證水平（SAL）≤10^-6：通過物理截留與滅菌工藝的雙重保障，確保氣體輸入潔凈區(qū)的絕對安全性。

• 材料兼容性：PTFE濾膜、外殼及密封組件需耐受多次滅菌循環(huán)（如≥30次蒸汽滅菌）。

對疏水性膜式過濾器最常采用的滅菌方法是蒸汽滅菌。塑料部件的不良熱傳導特性、過濾器中大的空隙體積所俘獲的空氣、迂曲的孔道造成蒸汽難以穿透和在高溫條件下有些結構材料的不穩(wěn)定性，都會成為蒸汽滅菌的障礙，如下所示：

蒸汽滅菌的障礙

• 熱傳導限制：聚丙烯外殼導熱系數僅為0.2 W/m·K，易導致滅菌腔體內溫度分布不均（溫差可能達5-8℃）。
• 空氣滯留風險：過濾器內部孔隙（孔隙率可達80%）可能形成蒸汽無法穿透的“冷區(qū)”，需通過預真空（≤0.1 bar）或蒸汽脈沖消除。
• 材料熱老化：反復高溫滅菌可能導致PTFE膜結晶度升高，進而降低柔韌性（ASTM D638拉伸強度下降應<15%）。

因此，過濾器的的滅菌應當進行驗證，證明滅菌達到了適當的無菌保證水平。過濾器組件必須能夠耐受為達到無菌所需要的相關滅菌條件，其物理完整性不能受損（Myers and Chrai, 1982; Steere and Meltzer, 1993）。在很多應用中，“除菌級”疏水過濾器是重復使用的或者長期使用的，所以氣體除菌過濾器必須能經受住多次滅菌周期。一般說來，使用者應遵循過濾器制造商的滅菌指南避免超過濾器的壓力溫度耐受范圍，因為過濾膜或其它部件可能因不適當的滅菌而易于受損。使用者可與過濾器供應商咨詢，以確定滅菌的適當的方式和參數范圍。

二、在蒸汽滅菌柜中滅菌

絕大多數膜式除菌過濾器被生產商確認為可以在滅菌柜中作蒸汽滅菌。

1.滅菌溫度

溫度至少在121℃，高于140℃的溫度會讓許多用于制造過濾裝置的材料不穩(wěn)定，并對過濾器的完整性造成不良影響。然而，如果驗證過濾器不會受到不良影響，那么高于140℃也是可以采用的。

2.滅菌前準備

滅菌前對過濾器組件的準備十分重要。

在滅菌程序的過程中，使用者應參考供應商的技術要求。大型過濾器或過濾器連接有管道或輔助設備時，可能需要對滅菌參數作適當調整。對于所有應用，用滅菌柜進行滅菌的周期均應驗證，以獲得預期的無菌保證水平。已滅菌過濾器通常采用在滅菌結束后抽真空及充氣的方法進行干燥。用蒸汽滅菌柜滅菌后的氣體過濾器，其在使用場所應采用無菌安裝。此情況下，過濾器安裝前也可以進行離線完整性檢測，且完整性檢測應在適當的環(huán)境條件下完成。

在線蒸汽滅菌（SIP）

在可行的情況下，除菌級疏水膜式過濾器應采用在線的方式進行滅菌和完整性檢測。在線滅菌排除了無菌安裝的需求，可以避免相關的污染風險。

1.系統(tǒng)及操作關鍵點

如果過濾器不能與其工藝設備一起在線滅菌，那么在線滅菌過程中就需要用閥門，在進行過濾器滅菌時與工藝設備隔離開來。注意：必須選擇可以被蒸汽滅菌方式滅菌完全的閥門。也應考慮閥門的安裝，以便讓系統(tǒng)中殘留的空氣被排放掉。也可以采用兩個過濾器及適當的閥門，當另一個過濾器在滅菌時，一個過濾器是在線的。這種做法，能夠定期將過濾器滅菌而不會中斷工藝過程。

2.盡管在線滅菌優(yōu)點十分明顯，但也有一些限制和挑戰(zhàn)

a. 有的滅菌工藝對過濾外殼有承受1-2 bar氣體壓力的要求。因此，以聚丙烯或聚碳酸酯為外殼的拋棄型囊式過濾器不適宜進行在線滅菌。為適于SIP而特殊設計的囊式過濾器需要使用更耐熱的材料制造（例如聚醚酰亞胺（PEI））。

b. 使用者應確保過濾器兩側的壓差處于允許的限度范圍內，以避免過濾器的損壞。為了減少對過濾器的熱力沖擊，蒸汽壓力應逐步升高，蒸汽的供汽應有適當調節(jié)，不能超過規(guī)定的最大壓差值。

c. 過濾器組件的方向應為核心的開口方向朝下，以減少冷凝水的積累。在線滅菌程序結束時，在冷卻階段維持正壓氣流是非常必要的，可以降低在過濾器中形成冷凝水的風險。氣流應被允許從所有冷凝點自由排放，直至系統(tǒng)干燥并冷卻到正常運行溫度。（如儲罐呼吸器建立通過疏水過濾器的自由氣流以防止非真空耐受級儲罐的坍縮）

其它滅菌方法 ：適用場景與局限性

疏水性膜式過濾器也可以用其它方法滅菌，包括氣體滅菌以及一定條件下的輻射滅菌。

1. 環(huán)氧乙烷（EO）滅菌

· 適用對象：復雜結構過濾器（如集成傳感器的多層濾芯）。

· 參數選擇：溫度、濕度、EO濃度、暴露時間（參考ISO 11135）。

· 殘留控制：解析14天后，EO殘留需≤1 ppm（GC-MS檢測，USP <1075>）。

2. 伽馬輻照滅菌

· 劑量范圍：25-40 kGy（劑量分布均勻性±10%）。

· 材料影響：30 kGy輻照后，PTFE膜通量下降應＜5%（ASTM F316），聚丙烯外殼需通過ISO 10993生物相容性測試。

有些情況下，過濾器由供應商作一定條件下的輻照，并在供應時被標記為 “已經γ輻照”。供應商可能不對所供應的單元的無菌或者滅菌工藝的無菌保障水平進行申明。當供應商對過濾器有無菌申明時，使用者應對供應商進行的滅菌工藝驗證進行評估，以確認其達到適當的無菌保證水平。

疏水氣體過濾器的滅菌絕非“一勞永逸”，而是需要貫穿設備設計、工藝開發(fā)、驗證執(zhí)行與日常監(jiān)控的全生命周期管理。無論是蒸汽滅菌柜還是在線蒸汽滅菌，其核心目標始終是保障無菌藥品生產的質量安全。后續(xù)將為大家?guī)砀嗟闹R分享，敬請期待！