在上期的知識課堂中，我們共同探討了“如何選擇一支好的氣體過濾器”，并著重強(qiáng)調(diào)了在絕大多數(shù)需要使用疏水膜式過濾器的應(yīng)用中，過濾器都應(yīng)盡可能多地達(dá)到下列理想特性：

• 過濾器必須在不利條件下，例如高濕下，也能夠截留微生物
• 過濾器必須有高的熱及機(jī)械耐受性，足以在所需條件下長期使用
• 過濾器必須能多次蒸汽滅菌
• 在低壓差條件下，過濾器必須有高的流速
• 濾膜應(yīng)當(dāng)為疏水性，以抵抗水阻塞
• 過濾器具有優(yōu)化的結(jié)構(gòu)，以達(dá)到長的和可靠的使用壽命
• 過濾器應(yīng)不脫落纖維
• 過濾器必須能進(jìn)行與其截留效率相關(guān)的完整性檢測
• 過濾器應(yīng)便于安裝及維護(hù)
• 過濾器的結(jié)構(gòu)材料應(yīng)當(dāng)適用于預(yù)期應(yīng)用（例如，過濾氧氣）

這些特性的必要性及其重要性，在廣泛的實(shí)際應(yīng)用案例中得到了強(qiáng)有力的證實(shí)。本期知識課堂，我們與大家一同探索氣體過濾器的多元化應(yīng)用場景，見證氣體過濾器如何在制藥行業(yè)中發(fā)揮其不可或缺的實(shí)際作用。

PDA40號技術(shù)報告里有根據(jù)具體應(yīng)用過程中的無菌要求，將氣體過濾器應(yīng)用分為三類：

• “ 要求最嚴(yán)格的應(yīng)用是指無菌氣體應(yīng)用，經(jīng)過濾的氣體直接與無菌藥品或相關(guān)設(shè)備的關(guān)鍵表面直接接觸。”

     與無菌灌裝設(shè)備相關(guān)的壓縮空氣過濾器；
     無菌產(chǎn)品儲罐的保護(hù)性氣體過濾器或呼吸過濾器；
     凍干機(jī)及關(guān)鍵滅菌柜破真空的氣體過濾器。

• “次重要的應(yīng)用為過濾后氣體不與無菌產(chǎn)品或無菌表面直接接觸。”

     許多中間工藝步驟或向發(fā)酵罐通氣的應(yīng)用。

• “只用于降低微生物負(fù)荷的氣體過濾器的要求更低，因?yàn)閷@類過濾的期望與對HEPA過濾器的相似。”

展開來講，主要分為以下幾個應(yīng)用點(diǎn)：

01接觸產(chǎn)品的氣體

除菌級疏水膜式過濾器最廣泛和最關(guān)鍵的應(yīng)用是指過濾后氣體與產(chǎn)品直接接觸的應(yīng)用。例如，氮?dú)鈴V泛應(yīng)用于保護(hù)易氧化產(chǎn)品以減少降解。任何與藥液接觸的氣體均應(yīng)當(dāng)是無菌的，以保持可最終滅菌產(chǎn)品的低微生物負(fù)荷，或保持無菌灌裝產(chǎn)品的無菌狀態(tài)。這包括儲罐的工藝氣體或產(chǎn)品西林瓶及安瓿瓶頂空部分的氣體。由于這類應(yīng)用極為關(guān)鍵，推薦使用經(jīng)過嚴(yán)格的液體微生物挑戰(zhàn)驗(yàn)證的疏水膜式過濾器。

在許多關(guān)鍵操作中，冗余設(shè)置的串接過濾器組被經(jīng)常使用，但并非強(qiáng)制要求。過濾器必須常規(guī)進(jìn)行完整性檢測，以確保過濾性能。濾膜材料的選擇應(yīng)考慮使用條件，特別是如果需要對過濾器進(jìn)行蒸汽滅菌或在線滅菌的情況。

圖：無菌灌裝

02發(fā)酵罐進(jìn)氣過濾器

保持發(fā)酵過程所需空氣的體積取決于工藝及培養(yǎng)基的體積，應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)規(guī)模的過濾系統(tǒng)。大的發(fā)酵罐每年的用氣量在數(shù)百萬立方米，因此需要大的過濾系統(tǒng)。供氣應(yīng)十分可靠，以提供培養(yǎng)物所需要的氧合條件，且應(yīng)無菌以避免代價高昂的污染問題。

在發(fā)酵工藝中所采用的過濾器應(yīng)達(dá)到高的微生物截留標(biāo)準(zhǔn)，并在較低的壓降情況下（1–5 psig）提供高的氣流速度。這類過濾器應(yīng)使用高孔隙率的疏水濾膜，但仍須有可靠的微生物截留能力。過濾芯的結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)被優(yōu)化以避免水阻塞。過濾器組件還需要高的熱力及機(jī)械穩(wěn)定性，因?yàn)槌鲇诠に嚱?jīng)濟(jì)性的原因，過濾器必須能經(jīng)受很多個高溫滅菌周期。

03發(fā)酵罐排氣過濾器

發(fā)酵罐排氣過濾器的應(yīng)用正趨上升趨勢。在此應(yīng)用中，面臨的挑戰(zhàn)是排氣中高的微生物污染水平和高的濕度。隨著氣流的冷卻，會產(chǎn)生冷凝水。由此將導(dǎo)致不受歡迎的發(fā)酵罐上部壓力增大?？蛇x用適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)，保護(hù)性的聚結(jié)預(yù)過濾器以及伴熱濾殼，以避免水阻塞。

廢氣系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)能防止冷凝水及聚結(jié)的氣溶膠進(jìn)入過濾器，通常的做法是將廢氣中冷凝水返回入發(fā)酵罐。發(fā)酵中生成的泡沫也可能進(jìn)入廢氣而阻塞過濾器，因此，系統(tǒng)的設(shè)計(jì)及運(yùn)行要避免產(chǎn)生泡沫。通?？杉尤胂輨┗蚋淖儼l(fā)酵的培養(yǎng)基來減少泡沫。在一些比較難處理的工藝過程中，可安裝機(jī)械分離器，來消除泡沫及阻塞過濾器的風(fēng)險。

04注射用水及產(chǎn)品儲罐的通氣過濾器

往儲罐中加入或者抽取液體時，需要等體積的空氣從儲罐中移除或者加入。在一些關(guān)鍵的應(yīng)用中，為了避免內(nèi)容物遭受微生物的污染，空氣必須通過除菌級過濾器過濾。

將一個儲罐或轉(zhuǎn)移罐進(jìn)行蒸汽滅菌時，也是這樣，因?yàn)樵跍缇Y(jié)束時，進(jìn)入儲罐的空氣也必須是無菌的。除了苛刻的蒸汽滅菌周期外，這個應(yīng)用面臨的另一個挑戰(zhàn)是滯留在膜中的水分導(dǎo)致氣流受到阻塞。在蒸汽滅菌結(jié)束時，特別需要避免呼吸過濾器的阻塞。隨著儲罐的冷卻，蒸汽變成冷凝水，產(chǎn)生真空，這個真空度可根據(jù)理想氣體定律或查閱蒸汽表來估算（Cole, 1977; Meltzer,1987b)。例如，在100℃時，每立升蒸汽冷凝后將只有0.6ml，體積幾乎下降了1700倍。

由于冷凝時體積的變化很快發(fā)生，呼吸過濾器應(yīng)有適當(dāng)大小，可以在很短的時間內(nèi)提供同等體積的空氣。如果沒有采取適當(dāng)?shù)拇胧?，來防止通過呼吸過濾器的氣流中斷，那么由此產(chǎn)生的真空可能將儲罐損壞。對能耐受真空的儲罐而言，這不是什么大的問題，但是具備耐真空特性將使儲罐的成本大大增加。其它設(shè)計(jì)方案也能防止儲罐坍縮。例如，將呼吸過濾器與壓縮空氣相接，用足夠高的氣壓來置換孔狀結(jié)構(gòu)內(nèi)的水分。應(yīng)認(rèn)真考伴熱濾殼等上述預(yù)防措施。

為了避免氣體過濾器使用中出現(xiàn)與阻塞相關(guān)的各種問題，要仔細(xì)考慮過濾器的尺寸。在密封的儲罐上安裝適合的防爆片是謹(jǐn)慎的做法。然而，依靠這個部件有損失產(chǎn)品的風(fēng)險，并意味著更換該部件以及重新進(jìn)行清潔和蒸汽滅菌帶來的可觀停機(jī)時間。

05凍干機(jī)及滅菌柜的真空破除

進(jìn)入凍干機(jī)腔體中的空氣（氣體）將與無菌產(chǎn)品直接接觸。與此相似，進(jìn)入滅菌柜的空氣也會與無菌物品或設(shè)備直接接觸。因此，在這些情況下，在凍干及滅菌程序結(jié)束時，用來消除/破除真空的空氣也必須是無菌的。冷凝會造成氣流瓦解，會對運(yùn)行帶來不利影響，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。此種應(yīng)用中的過濾器組件需要進(jìn)行滅菌，大多是采用在線滅菌方式。應(yīng)遵循過濾器供應(yīng)商有關(guān)在線滅菌或蒸汽滅菌的推薦，特別是在需要反向通入蒸汽時。

在該應(yīng)用中，由于過濾器可能需要重復(fù)進(jìn)行通入蒸汽或者滅菌的操作，過濾器必須是耐用的，并應(yīng)定期進(jìn)行完整性檢測以確保預(yù)期的微生物截留水平。易于進(jìn)行完整性檢測，方便更換和操作過濾器，在這類應(yīng)用中是十分重要的。

06干燥及灌裝線物料轉(zhuǎn)移用的氣體

有些部件（如膠塞）和大型設(shè)備（如儲罐）通常用注射用水沖洗，在蒸汽滅菌后再干燥。在使用于油性配方的無菌產(chǎn)品時，干燥尤為重要。通常用壓縮空氣來加速干燥過程。此外，在許多生產(chǎn)工藝中，通常采用適當(dāng)?shù)臍怏w在儲罐頂部加壓，以完成無菌原液至灌裝線的轉(zhuǎn)移。在這類關(guān)鍵性操作中的氣體必須是無菌及無微粒的，因此，必須選擇適當(dāng)?shù)倪^濾器，而且必須常規(guī)地進(jìn)行滅菌和完整性檢測，以確保預(yù)期的微生物截留能力。

07吹灌封設(shè)備

進(jìn)行吹灌封的操作需要使用大量的壓縮空氣。通常，設(shè)備裝有數(shù)個不同的空氣過濾系統(tǒng)，以便向不同的工藝步驟提供無菌空氣，如直接接觸產(chǎn)品容器的制模，或屏蔽保護(hù)設(shè)備的關(guān)鍵部位，免遭周圍環(huán)境中含有微生物及顆粒物的空氣的污染。

在灌裝操作中，經(jīng)過濾的空氣會接觸關(guān)鍵表面及產(chǎn)品；因此，必須選擇適當(dāng)?shù)倪^濾器并通過驗(yàn)證，來確保對微生物高水平的截留。由于吹灌封操作通常運(yùn)行的時間比較長，所用的過濾器必須可靠、耐用。過濾器必須常規(guī)進(jìn)行滅菌和完整性檢測，以確保達(dá)到預(yù)期的截留性能。

08隔離器中的環(huán)境空氣

在過去的幾十年中，隔離操作技術(shù)已普遍地應(yīng)用于關(guān)鍵性操作，例如無菌檢查、無菌灌裝、無菌的稱量及處理，它甚至應(yīng)用于非無菌的高效化合物。根據(jù)不同的應(yīng)用，隔離操作器能夠在對周圍環(huán)境相對正壓或負(fù)壓的條件下運(yùn)行。不管是哪一種運(yùn)行模式，補(bǔ)氣和排氣使用的過濾都有十分重要的作用。

疏水性膜式過濾器可以作為傳統(tǒng)深層過濾器的替代，例如傳統(tǒng)上通過高效過濾器來實(shí)現(xiàn)隔離操作器與周圍環(huán)境間的空氣交換的方式。對于越嚴(yán)格的操作要求，無論是從排氣中濾除有毒粉末還是讓無菌空氣進(jìn)入隔離操作器，對截留驗(yàn)證和完整性檢測計(jì)劃的執(zhí)行，要求也就越嚴(yán)格。

以上便是我們本期知識課堂針對氣體過濾器實(shí)際應(yīng)用場景的詳盡闡述。簡而言之，不同客戶端的應(yīng)用場景會對氣體過濾器提出各異的性能要求。因此，過濾器制造商應(yīng)當(dāng)緊密圍繞客戶端的實(shí)際性能需求，開展產(chǎn)品開發(fā)及工藝驗(yàn)證工作。接下來，在下一期的氣體過濾器小課堂中，我們將為大家深入探討氣體過濾器的滅菌技術(shù)，敬請持續(xù)關(guān)注。