選擇合適的終端除菌過濾器只是第一步，終端除菌過濾的合規(guī)閉環(huán)一般包括濾器選型和過濾驗(yàn)證體系，一般情況下我們需要明確：

• 針對(duì)不同的工藝，應(yīng)進(jìn)行哪些驗(yàn)證項(xiàng)目？
• 何時(shí)介入驗(yàn)證可兼顧效率與合規(guī)？

 

驗(yàn)證基礎(chǔ)：確認(rèn)和驗(yàn)證的區(qū)別

什么是驗(yàn)證？

一種文件記錄的項(xiàng)目，高度保證了一個(gè)特定工藝、方法或系統(tǒng)能持續(xù)生產(chǎn)與預(yù)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)相符的生產(chǎn)結(jié)果。——PDA TR26技術(shù)報(bào)告

 

除菌過濾器的性能確認(rèn)

執(zhí)行方：一般由過濾器生產(chǎn)商完成

 

目的：用標(biāo)準(zhǔn)流體證明過濾器在標(biāo)準(zhǔn)工藝條件下符合特定要求，并形成文件，證明濾器基礎(chǔ)性能符合國際標(biāo)準(zhǔn)（如ASTM F838）。

 

測(cè)試內(nèi)容：

• 細(xì)菌截留 | 完整性測(cè)試 | 生物安全性 | 重復(fù)滅菌耐受性
• 流量壓差和液體壓力 | 可提取物和內(nèi)毒素 | 不溶性微粒和無纖維釋放

 

交付物：隨濾器提供的《驗(yàn)證指南》與《質(zhì)量證書》

 

除菌過濾的工藝驗(yàn)證

執(zhí)行方：藥企（過濾器使用者）或委托試驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)

 

目的：

• 指針對(duì)具體的待過濾介質(zhì)，結(jié)合特定的工藝條件而實(shí)施的驗(yàn)證過程。
• 通過驗(yàn)證證明：在預(yù)設(shè)的工藝參數(shù)范圍內(nèi)（含操作限值）使用除菌過濾器，能夠持續(xù)產(chǎn)出具質(zhì)量保障（一致性、安全性、可靠性）的藥液產(chǎn)品。
• 針對(duì)企業(yè)具體的藥液及實(shí)際生產(chǎn)工藝，進(jìn)行過濾器驗(yàn)證測(cè)試（含細(xì)菌截留/相容性等），并形成完整的GMP驗(yàn)證文件體系。

 

測(cè)試內(nèi)容：

• 工藝料液的細(xì)菌截留測(cè)試  
• 化學(xué)兼容性測(cè)試
• 可提取物/浸出物及安全性評(píng)估
• 吸附研究測(cè)試
• 產(chǎn)品潤濕完整性測(cè)試

 

交付物：形成符合要求的《驗(yàn)證方案》和經(jīng)過質(zhì)量部門批準(zhǔn)的《驗(yàn)證報(bào)告》

 

小結(jié)：從供應(yīng)商獲取過濾器的性能確認(rèn)報(bào)告，確認(rèn)該過濾器滿足法規(guī)要求的藥品生產(chǎn)適用性（如藥品GMP指南/FDA 21 CFR 211.65 / EU GMP Annex 1），但無法替代基于實(shí)際料液的工藝驗(yàn)證。

 

除菌過濾驗(yàn)證概覽：五大驗(yàn)證測(cè)試

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表1 除菌過濾核心工藝驗(yàn)證項(xiàng)目概覽

 

過濾器驗(yàn)證需區(qū)分工藝位點(diǎn)

灌裝終端：法規(guī)一般要求完成5項(xiàng)測(cè)試（細(xì)菌挑戰(zhàn)、完整性測(cè)試、化學(xué)兼容性、可提取物/安全性評(píng)估、產(chǎn)品吸附研究）。

 

上游預(yù)過濾系統(tǒng)：建議驗(yàn)證3項(xiàng)基礎(chǔ)測(cè)試（完整性測(cè)試、化學(xué)兼容性、可提取物/安全性評(píng)估），可基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估簡(jiǎn)化。

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如圖所示：不同使用工藝位點(diǎn)的驗(yàn)證推薦

 

除菌過濾驗(yàn)證主計(jì)劃：五步框架

除菌過濾工藝驗(yàn)證主計(jì)劃是驗(yàn)證工作的核心環(huán)節(jié)，應(yīng)在正式實(shí)施前完成制定。

 

過濾工藝的設(shè)計(jì)與確認(rèn)

• 過濾器性能確認(rèn)：確保除菌過濾器性能確認(rèn)符合要求
• 過濾工藝設(shè)計(jì)：過濾系統(tǒng)設(shè)計(jì)和選型，并制定相應(yīng)SOP

 

過濾工藝的驗(yàn)證

• 針對(duì)性特定工藝/料液驗(yàn)證
• 對(duì)滅菌程序和在線完整性測(cè)試參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證
• 工藝控制和監(jiān)測(cè)，確保操作在驗(yàn)證范圍內(nèi)

 

人員的培訓(xùn)與資質(zhì)認(rèn)證

• 操作人員需完成培訓(xùn)并通過資格確認(rèn)，確保其按SOP操作

 

質(zhì)量控制和質(zhì)量保證體系

• 納入變更控制系統(tǒng)
• 定期審計(jì)與數(shù)據(jù)追溯

 

綜上，確保所有驗(yàn)證活動(dòng)在有效的質(zhì)量體系下執(zhí)行。

 

何時(shí)進(jìn)行除菌過濾器的驗(yàn)證？

 

表2 NMPA、FDA、EMA針對(duì)除菌濾器的驗(yàn)證建議

 

企業(yè)完成過濾工藝的驗(yàn)證之后，如發(fā)生料液處方變更、工藝參數(shù)調(diào)整或?yàn)V器更換后，需評(píng)估其對(duì)工藝驗(yàn)證的影響，以確定是否需要進(jìn)行再驗(yàn)證。至少（但不限于）對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估，以決定是否需要開展再驗(yàn)證：

 

表3 除菌過濾再驗(yàn)證（PDA TR26、除菌過濾技術(shù)與應(yīng)用指南）

 

艾里奧斯驗(yàn)證服務(wù)

作為除菌過濾技術(shù)合作伙伴，艾里奧斯可為您提供：

 

• 提供從過濾器性能確認(rèn)報(bào)告解讀到法規(guī)認(rèn)可的工藝驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)的定制化驗(yàn)證服務(wù)（NMPA、FDA、EMA等）
• 協(xié)助評(píng)估處方/工藝調(diào)整后的再驗(yàn)證范圍，提供變更影響評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制策略，助力客戶進(jìn)行相應(yīng)的驗(yàn)證研究
• 具備完善的質(zhì)量管理體系，提供過濾器應(yīng)用全生命周期的持續(xù)服務(wù)

 

參考法規(guī)與指南

[1] 《藥品GMP指南》（2023年修訂）無菌制劑-上冊(cè)；

[2] PDA Technical Report No.26 ，Revised 2008，Sterilizing Filtration of Liquids；

[3] EU Guidelines to Good Manufacturing Practice，Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products，2022；

[4] 《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》（國家藥品監(jiān)督管理局2018年第85號(hào)。